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輸血相關性急性肺損傷發病機制的研究進展
作者：皖南醫學院研究生院（劉麗、金孝嶇）；第二軍醫大學附屬公利醫院麻醉科（郭建榮）
輸血相關性急性肺損傷（transfusion-relatedacute lung injury，TRALI）是一種輸註血液制品導致的呼吸窘迫綜合征，是輸血相關性死亡的主要原因。呼吸系統並發癥占輸血後總死亡原因的38%，主要原因是輸血增加瞭肺血管的通透性。TRALI的定義：輸血後6 h內新出現的急性肺損傷，並排除其他導致急性肺損傷的危險因素。TRALI的主要臨床癥狀包括：發熱、突發呼吸困難、低氧血癥、低血壓或者高血壓。實驗室檢測顯示短暫的非特異性白細胞或血小板減少。
胸部x線表現無特異性，顯示雙肺浸潤性肺水腫征象。TRALI死者典型的屍檢結果：肺水腫、彌漫性肺泡損傷、透明膜形成和廣泛的粒細胞浸潤。目前關於TRALI的研究已有很多，但其確切的發生機制尚不清楚，目前較為公認的機制是“抗原-抗體”學說、“二次打擊”學說和閾值學說。“抗原-抗體”學說主張免疫介導性，主要與人白細胞抗體（human leukocyte antibodies，HLA）或人中性粒細胞抗體（human neutrophil antibodies，HNA）發生的抗原抗體反應有關。“二次打擊”學說主張非免疫介導性，主要是由於在貯存過程中，血液制品中的一些介質蓄積、衰老的紅細胞或者血小板引起的。閾值學說認為中性粒細胞超過某一臨界值後會出現TRALI。本文將對TRALI發病機制的相關知識及研究進展進行綜述。
1.“抗原抗體”學說
“抗原抗體”學說的核心內容是血液制品中的HLA和HNA與輸血者體內特定的抗原相互作用形成抗原抗體免疫復合物，從而激活補體，促使中性粒細胞遷移到肺並釋放大量蛋白酶和炎性介質，導致肺血管內皮損傷和肺泡毛細血管膜通透性增加，最終發生非心源性肺水腫。在懷孕、輸血、移植等情況下，人體可以產生HLA或HNA抗體，當機體的免疫系統接觸到含有這些抗體的血液制品時可能會引起免疫反應，導致與細胞表達匹配的HNA或者HLA分子破壞。各種類型的抗體參與TRALI的病理機制不同，涉及到內皮細胞、中性粒細胞、單核細胞等。其中激活肺毛細血管內的中性粒細胞，釋放有毒介質損傷內皮細胞導致血管的完整性破壞是TRALI發生發展過程中的關鍵步驟。
1.1 HLA抗體
HLA是一組編碼HLA復合體中的高度多肽群分子的一類基因。HLA分為3型，與TRALI有關的是HLA—I和HLA—II。HLA—I存在於所有的有核細胞和血小板中。HLA一II主要位於樹突細胞、巨噬細胞和B細胞表面。Hidalgo等通過BALB/c小鼠的TRALI模型研究HLA—I發現肺內中性粒細胞聚集是由E、P選擇素介導的，阻斷P選擇素沒有防止肺損害，實驗組輸註E選擇素抑制劑的小鼠肺功能損傷較輕，表明E選擇素在TRALI中的重要作用。Strait等用相同的實驗模型證實TRALI的發生是多因素參與的，不是單一的與中性粒細胞或者凝血細胞有關。
缺乏補體C5的小鼠經過脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）處理後沒有發展為TRALI。這些有缺陷的小鼠輸註含有補體的血漿後，肺損傷重新啟動。當單核細胞被釓粉清除，這一過程中沒有補體的清除，肺損傷也能成功預防。Kelher等通過大鼠模型證實瞭抗體濃度的作用，發現抗體濃度越高肺損傷的癥狀越嚴重，這個模型更類似於人類TRALI發生的實際情況，6 h內發病，病死率為5%～10%，相似的肺組織損傷。細胞損傷不僅與抗體濃度有關，也依賴中性粒細胞表達HLA-A2的百分比。人類微血管內皮細胞孵育出中性粒細胞，可表達純合或者雜合的HLA-A2，HLA-A2中性粒細胞的純合子比雜合子造成更嚴重的肺損傷。
HLA—I抗體和嚴重的致命性TRALI有關，而HIA一Ⅱ抗體通常誘導比較溫和的TRALI反應。經幹擾素誘導後，HLA一Ⅱ抗原表達增加並伴隨單核細胞HLA-DR表達增加，繼而激活中性粒細胞和單核細胞。體外匹配的抗HLA—I/抗體能激活中性粒細胞，當遇到HLA—Ⅱ抗體時，獻血者的單核細胞參與TRALI中反應，導致人類微血管內皮細胞和人臍靜脈內皮細胞損傷。Sachs等通過建立體外大鼠肺灌註模型來探討單核細胞和中性粒細胞在TRALI中的作用。在肺灌註前2 h用LPs刺激大鼠，並在Krebs-Henselein緩沖液中添加人類中性粒細胞、HLA—Ⅱ抗體和人類單核細胞，灌註的匹配的抗體和單核細胞增加瞭肺血管的通透性，通過清除循環中的中性粒細胞和單核細胞可以預防肺損傷，當中性粒細胞在體內循環時，同源單核細胞的上清液也可以誘導肺損傷，證明中性粒細胞的活化和連續的肺損傷是單核細胞依賴性的。
1.2 HNA抗體
HNA是由基因決定的中性粒細胞表面結構，存在於單核細胞、淋巴細胞、血小板和自然殺傷細胞中。多數的TRALI病例中都有HNA、HNA-1、HNA-2和HNA-3a，與嚴重的致命性TRALI有關。肺動脈壓力上升、毛細血管濾過系數增加和肺重量增加與中性粒細胞表達HNA-2a的百分比有關。中性粒細胞表達30%的同源HNA-2a抗體時不能誘導肺損傷，而表達70%時可以誘導肺損傷。當加入對中性粒細胞有刺激作用的N.甲酰.L.甲硫氨酰-L-亮氨酰.L-苯丙氨酸到循環灌註液中時，中性粒細胞表達30%的同源HNA-3a抗體也能誘導肺損傷。在體外，HNA-3a誘導LPS依賴性的人微血管內皮細胞損傷，這種損傷可以通過阻斷內皮細胞黏附分子1和中性粒細胞Fcγ受體預防。在體內HNA-3a抗體小鼠模型中，抗體片段可以誘導TRALI，但癥狀較完整抗體誘導的肺損傷輕。完整的抗體可以結合Fcγ受體。而抗體片段不能結合Fcγ受體，這表明在TRALI的發病機制中，中性粒細胞存在Fcγ受體依賴和獨立兩個途徑。
中性粒細胞的聚集誘導是HNA-2和HNA-3a抗體的主動過程，依賴於胰蛋白酶樣或糜蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶，不依賴活性氧的產生。激活的中性粒細胞可以釋放中性粒細胞胞外誘捕網（neutrophil extracellular traps，NETs）。在體外實驗中發現，中性粒細胞被TNF-a刺激和HNA-3a抗體激活後可以誘導產生NETs，NETs存在於TRALI患者的循環中並參與TRALI的發生。
1.3其他
大多數TRAu病例與輸入含有較多HLA或者HNA抗體血漿的血液制品有關。紅細胞和血小板的血液制品含有很少量的血漿，但是仍然可以導致TRALI。HLA、HNA抗體的效價與TRALI的關系也許可以解釋小劑量的血液制品可以引起TRALI。補體激活在TRALI中也起著重要作用，供體血中白細胞抗體與受體白細胞起反應並激活補體，產生的片段可促使肺損傷迅速惡化。C反應蛋白是一種急性期反應蛋白，是臨床實踐中感染和炎癥的生物標志物。實驗證明，在血小板氧化時，C反應蛋白可以以Fc方式黏附於血小板的磷酰膽堿上，隨後增強抗體介導的呼吸爆發、吞噬作用以及抗體介導的血小板的破壞。患炎癥免疫缺陷癥的小鼠不經過LPS的處理也產生瞭嚴重的肺損傷，這種損傷可以通過註射CD8+T細胞或者CD4+T細胞預防，說明淋巴細胞也在TRALI的發生發展中起到瞭一定的作用。
2.“二次打擊”學說
每單位血液制品TRALI的發病率為0.01%~1.12%，每位接受輸血的患者的發病率為0.08%~15.1%，危重患者輸血後TRALI的發生率明顯升高。發病率的不同表明，不是所有的患者和血液制品都有同等的發病風險。另一方面，在沒有任何潛在因素的情況下正常人也可能發生TRALI。此外，在所有輸註含有抗體的血液制品的患者中，即使含有同源性抗體，絕大多數人也不發生TRALI。這些觀察結果導致瞭“二次打擊”學說的提出。在“二次打擊”模型中，第1次打擊為患者潛在的臨床癥狀激活肺血管內皮細胞，使中性粒細胞在肺內聚集。這些臨床狀況包括惡性血液腫瘤、心血管疾病、膿毒癥、心臟手術、大量輸血、高齡、休克和嚴重肝病等。第2次打擊是在第1次打擊的基礎上輸註血液制品，其中的某些介質進一步激活中性粒細胞，釋放炎性介質，損傷肺血管內皮，增加肺的通透性，最終導致TRALI。這些介質主要包括血液制品在儲存過程中產生的生物活性脂質、抗體、促炎性因子等。其中功能結構改變的存儲血細胞、血小板也是第2次打擊的啟動因素。
2.1存儲的血液制品
在儲存期間，血液制品經過相當於“儲存損害”的變化。紅細胞的可變形性減弱，聚集和黏附於血管內皮的附著力增強，導致微血管血流減少，肺微循環阻塞；2,3-二磷酸甘油酸減少，使血紅蛋白的氧解離曲線左移減少氧氣的交換；一氧化氮濃度降低，使紅細胞輸入後24 h內的生存率減低。這些改變都和輸血後效果不理想有關系。人類紅細胞在儲存期間Duffy抗原和趨化因子清除功能降低。Duffy抗原是一種較弱的血型抗原，結合多個炎癥趨化因子。研究發現Duffy抗原和TRAH的發病有關。在小鼠模型中，小鼠輸入新鮮或者儲存的紅細胞後再輸註LPS。輸註衰老的紅細胞導致肺內中性粒細胞計數增加，細胞因子和趨化因子濃度增加，肺毛細血管通透性增加。這種效應在輸註去除瞭Duffy抗原的紅細胞時更明顯，Duffy基因敲除老鼠的動物模型也證實瞭Duffy抗原在TRALI中的作用。輸註衰老的紅細胞導致趨化因子清除能力的顯著降低而引起急性肺損傷。
在儲存期間，血小板收縮、細胞質凝結、絲狀偽足延升，外形從盤狀變為球狀，葡萄糖消耗和乳酸產生增加，血小板膜糖蛋白GPllla的表達增加。當輸註存儲的血小板時這些改變會影響機體的復蘇、存活和凝血。一項心臟手術的回顧性研究證實，血漿的存儲時間是死亡的危險因素。大鼠急性肺損傷的外周血塗片和肺部組織化學檢查顯示血小板聚集，氯匹格雷能抑制蛋白激酶C信號通路和血小板P2Y1受體，從而減弱TRALI。
2.2生物活性脂質
血制品在儲存過程中產生的生物活性脂質通過激活血小板因子受體而激活中性粒細胞，導致發生中性粒細胞肺內聚集肺毛細血管損傷—肺水腫這一系列反應。在體內和體外實驗中，儲存的血液制品中生物活性脂質的蓄積是導致TRALI的原因。積聚在紅細胞和血小板中的極性脂是溶血磷脂酰膽堿類（lysophosphatidyleholines，LysoPCs），該脂質在結構上和血小板活性因子相似，是G2A受體的配體。在體外，G2A受體存在於中性粒細胞上可以被LysoPCs激活，從而顯示趨化性。非極性脂質有花生四烯酸、5-羥基二十碳四碳烯酸、12-羥基二十碳四碳烯酸、15-羥基二十碳四碳烯酸。LysoPCs主要由血小板產生，非極性脂質主要由紅細胞產生。LysoPCs和非極性脂質在TRALI中的作用仍有爭議。在研究LysoPCs作用的大鼠模型中，大鼠用LPS刺激，革蘭陰性內毒素作為第1次“打擊”；分離出肺並在體外灌註存儲瞭42 d的衰老人類紅細胞血漿作第2次“打擊”，血漿在輸註前預熱到56℃，防止激活人類補體和纖維蛋白原。在這個研究中，來自衰老紅細胞的血清導致瞭肺損傷，即使分離出LysoPCs也造成瞭明顯的肺損傷。同一研究小組證實瞭在體內由LysoPCs導致肺損傷的可能性。大鼠經LPS處理後輸註衰老紅細胞的上清液或LysoPCs導致瞭急性肺損傷。這個研究證實，LysoPCs在儲存血液中的積聚現象。
臨床研究中也有LysoPCs角色沖突的結論。在一群心臟手術患者中，TRALI患者輸註的LysoPCs.總量高於對照組。然而，當糾正每單位產品中LysoPCS濃度時，TRALI組和對照組之間沒有區別。此外，體外研究顯示，LysoPCs的積聚不是細胞來源的，而是血漿來源的，並且是儲存溫度依賴性的而不是儲存時間依賴性的瞄“。這些不同的結果可能由於不同的儲存過程造成。
2.3可溶性細胞表面分化抗原40配體（solubleCD40L，sCD40L）
CD40屬於腫瘤壞死因子受體傢族，表達在內皮細胞、上皮細胞、單核細胞和巨噬細胞上。CD40L的配體是血小板產生的促炎性因子，在存儲的血液中以sCD40L或者其他相關細胞的形式產生。SCD40L激活巨噬細胞使其產生和釋放促炎性介質。貯存的血小板中增加的sCD40L與輸血反應有關，增強多形核白細胞的呼吸爆發。隨著研究的深入，人們對sCD40L在TRALI中的作用有瞭一些新的認識。在一個“二次打擊”的TRALI模型中，大鼠經LPS處理後輸入儲存5 d的血小板導致肺損傷。在這個研究中，相比較於新鮮的血小板，儲存的血小板中sCD40L的濃度沒有升高。臨床研究產生沖突的結果。血小板相關性TRALI的62個患者與對照組住院患者（輸註血小板未導致TRALI）相比，血小板相關性TRALI比對照組血小板中sCD40L濃度高怛7。。盡管sCD40L在炎癥反應中是強有力的介質，但是大多數研究表明SCD40L在TRALI中隻扮演次要角色。
2.4其他
有研究表明，血小板中的CD62P含量隨著貯存時間的增加而增加。小鼠經過單克隆的主要組織相容性復合物一1抗體處理誘發TRALI。與對照組相比，模型組形成肺水腫，並伴隨支氣管肺泡灌洗液清除率下降，肺部和全身炎癥反應增加，肺中髓過氧化物酶增加，肺和全身的血凝增高。為瞭進一步確定CD62P在TRALI的作用，小鼠用抗CD62P抗體處理，結果發現，TRALI+抗CD62P抗體組與TRALI+同種抗體比較，肺水腫、肺泡間隙灌洗液清除率、肺和全身炎癥反應以及肺組織髓過氧化物酶活性和凝血系統的改變均較輕。研究發現存在於濃縮紅細胞、血小板中的線粒體DNA損傷相關模式分子也參與瞭TRALI的發生。
3.閾值學說
盡管“二次打擊”學說有眾多的臨床研究支持，但無法解釋沒有危急情況的患者也能發展為TRALI。閾值模型旨在融合“抗原抗體”學說和“二次打擊”學說口，該模型認為臨床閾值由供體和宿主因素綜合決定。例如，輸入低濃度的抗白細胞抗體的血液制品可以使危急疾病手術患者發展為TRAM（低閾值），而對一個有同源抗原的相對健康的人沒有明顯的影響（高閾值）。如果第2次打擊足夠強，達到瞭中性粒細胞活化的閾值，即使沒有第1次打擊也可以導致TRALI的發生。此外，血液制品中的抗體和生物反應物導致的TRALI可能不需要啟動事件去達到TRALI的臨界閾值。
4.結語
綜上所述，TRALI是一種嚴重的輸血並發癥。其發病原因與輸血直接相關，發病機制尚不完全清楚。國外的研究已經從過去幾年的抗體相關性TRALI轉移到衰老的血液制品引起的急性肺損傷，而國內的研究卻很少，這可能與國內醫療界對TRALI的認識和重視程度不夠有關。目前尚未研究出TRALI的標準模型，研究並制備標準、有效的TRALI動物模型對今後的研究至關重要。在臨床工作中，應該嚴格掌握輸血指征，加強監測，減少和盡早發現並治療TRALI。希望隨著對TRALI的進一步研究，能夠找到更好的預防和治療TRALI的措施。
來源：國際麻醉學與復蘇雜志2017年3月第38卷第3期
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1.“抗原抗體”學說
“抗原抗體”學說的核心內容是血液制品中的HLA和HNA與輸血者體內特定的抗原相互作用形成抗原抗體免疫復合物，從而激活補體，促使中性粒細胞遷移到肺並釋放大量蛋白酶和炎性介質，導致肺血管內皮損傷和肺泡毛細血管膜通透性增加，最終發生非心源性肺水腫。在懷孕、輸血、移植等情況下，人體可以產生HLA或HNA抗體，當機體的免疫系統接觸到含有這些抗體的血液制品時可能會引起免疫反應，導致與細胞表達匹配的HNA或者HLA分子破壞。各種類型的抗體參與TRALI的病理機制不同，涉及到內皮細胞、中性粒細胞、單核細胞等。其中激活肺毛細血管內的中性粒細胞，釋放有毒介質損傷內皮細胞導致血管的完整性破壞是TRALI發生發展過程中的關鍵步驟。
1.1 HLA抗體
HLA是一組編碼HLA復合體中的高度多肽群分子的一類基因。HLA分為3型，與TRALI有關的是HLA—I和HLA—II。HLA—I存在於所有的有核細胞和血小板中。HLA一II主要位於樹突細胞、巨噬細胞和B細胞表面。Hidalgo等通過BALB/c小鼠的TRALI模型研究HLA—I發現肺內中性粒細胞聚集是由E、P選擇素介導的，阻斷P選擇素沒有防止肺損害，實驗組輸註E選擇素抑制劑的小鼠肺功能損傷較輕，表明E選擇素在TRALI中的重要作用。Strait等用相同的實驗模型證實TRALI的發生是多因素參與的，不是單一的與中性粒細胞或者凝血細胞有關。
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HLA—I抗體和嚴重的致命性TRALI有關，而HIA一Ⅱ抗體通常誘導比較溫和的TRALI反應。經幹擾素誘導後，HLA一Ⅱ抗原表達增加並伴隨單核細胞HLA-DR表達增加，繼而激活中性粒細胞和單核細胞。體外匹配的抗HLA—I/抗體能激活中性粒細胞，當遇到HLA—Ⅱ抗體時，獻血者的單核細胞參與TRALI中反應，導致人類微血管內皮細胞和人臍靜脈內皮細胞損傷。Sachs等通過建立體外大鼠肺灌註模型來探討單核細胞和中性粒細胞在TRALI中的作用。在肺灌註前2 h用LPs刺激大鼠，並在Krebs-Henselein緩沖液中添加人類中性粒細胞、HLA—Ⅱ抗體和人類單核細胞，灌註的匹配的抗體和單核細胞增加瞭肺血管的通透性，通過清除循環中的中性粒細胞和單核細胞可以預防肺損傷，當中性粒細胞在體內循環時，同源單核細胞的上清液也可以誘導肺損傷，證明中性粒細胞的活化和連續的肺損傷是單核細胞依賴性的。
1.2 HNA抗體
HNA是由基因決定的中性粒細胞表面結構，存在於單核細胞、淋巴細胞、血小板和自然殺傷細胞中。多數的TRALI病例中都有HNA、HNA-1、HNA-2和HNA-3a，與嚴重的致命性TRALI有關。肺動脈壓力上升、毛細血管濾過系數增加和肺重量增加與中性粒細胞表達HNA-2a的百分比有關。中性粒細胞表達30%的同源HNA-2a抗體時不能誘導肺損傷，而表達70%時可以誘導肺損傷。當加入對中性粒細胞有刺激作用的N.甲酰.L.甲硫氨酰-L-亮氨酰.L-苯丙氨酸到循環灌註液中時，中性粒細胞表達30%的同源HNA-3a抗體也能誘導肺損傷。在體外，HNA-3a誘導LPS依賴性的人微血管內皮細胞損傷，這種損傷可以通過阻斷內皮細胞黏附分子1和中性粒細胞Fcγ受體預防。在體內HNA-3a抗體小鼠模型中，抗體片段可以誘導TRALI，但癥狀較完整抗體誘導的肺損傷輕。完整的抗體可以結合Fcγ受體。而抗體片段不能結合Fcγ受體，這表明在TRALI的發病機制中，中性粒細胞存在Fcγ受體依賴和獨立兩個途徑。
中性粒細胞的聚集誘導是HNA-2和HNA-3a抗體的主動過程，依賴於胰蛋白酶樣或糜蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶，不依賴活性氧的產生。激活的中性粒細胞可以釋放中性粒細胞胞外誘捕網（neutrophil extracellular traps，NETs）。在體外實驗中發現，中性粒細胞被TNF-a刺激和HNA-3a抗體激活後可以誘導產生NETs，NETs存在於TRALI患者的循環中並參與TRALI的發生。
1.3其他
大多數TRAu病例與輸入含有較多HLA或者HNA抗體血漿的血液制品有關。紅細胞和血小板的血液制品含有很少量的血漿，但是仍然可以導致TRALI。HLA、HNA抗體的效價與TRALI的關系也許可以解釋小劑量的血液制品可以引起TRALI。補體激活在TRALI中也起著重要作用，供體血中白細胞抗體與受體白細胞起反應並激活補體，產生的片段可促使肺損傷迅速惡化。C反應蛋白是一種急性期反應蛋白，是臨床實踐中感染和炎癥的生物標志物。實驗證明，在血小板氧化時，C反應蛋白可以以Fc方式黏附於血小板的磷酰膽堿上，隨後增強抗體介導的呼吸爆發、吞噬作用以及抗體介導的血小板的破壞。患炎癥免疫缺陷癥的小鼠不經過LPS的處理也產生瞭嚴重的肺損傷，這種損傷可以通過註射CD8+T細胞或者CD4+T細胞預防，說明淋巴細胞也在TRALI的發生發展中起到瞭一定的作用。
2.“二次打擊”學說
每單位血液制品TRALI的發病率為0.01%~1.12%，每位接受輸血的患者的發病率為0.08%~15.1%，危重患者輸血後TRALI的發生率明顯升高。發病率的不同表明，不是所有的患者和血液制品都有同等的發病風險。另一方面，在沒有任何潛在因素的情況下正常人也可能發生TRALI。此外，在所有輸註含有抗體的血液制品的患者中，即使含有同源性抗體，絕大多數人也不發生TRALI。這些觀察結果導致瞭“二次打擊”學說的提出。在“二次打擊”模型中，第1次打擊為患者潛在的臨床癥狀激活肺血管內皮細胞，使中性粒細胞在肺內聚集。這些臨床狀況包括惡性血液腫瘤、心血管疾病、膿毒癥、心臟手術、大量輸血、高齡、休克和嚴重肝病等。第2次打擊是在第1次打擊的基礎上輸註血液制品，其中的某些介質進一步激活中性粒細胞，釋放炎性介質，損傷肺血管內皮，增加肺的通透性，最終導致TRALI。這些介質主要包括血液制品在儲存過程中產生的生物活性脂質、抗體、促炎性因子等。其中功能結構改變的存儲血細胞、血小板也是第2次打擊的啟動因素。
2.1存儲的血液制品
在儲存期間，血液制品經過相當於“儲存損害”的變化。紅細胞的可變形性減弱，聚集和黏附於血管內皮的附著力增強，導致微血管血流減少，肺微循環阻塞；2,3-二磷酸甘油酸減少，使血紅蛋白的氧解離曲線左移減少氧氣的交換；一氧化氮濃度降低，使紅細胞輸入後24 h內的生存率減低。這些改變都和輸血後效果不理想有關系。人類紅細胞在儲存期間Duffy抗原和趨化因子清除功能降低。Duffy抗原是一種較弱的血型抗原，結合多個炎癥趨化因子。研究發現Duffy抗原和TRAH的發病有關。在小鼠模型中，小鼠輸入新鮮或者儲存的紅細胞後再輸註LPS。輸註衰老的紅細胞導致肺內中性粒細胞計數增加，細胞因子和趨化因子濃度增加，肺毛細血管通透性增加。這種效應在輸註去除瞭Duffy抗原的紅細胞時更明顯，Duffy基因敲除老鼠的動物模型也證實瞭Duffy抗原在TRALI中的作用。輸註衰老的紅細胞導致趨化因子清除能力的顯著降低而引起急性肺損傷。
在儲存期間，血小板收縮、細胞質凝結、絲狀偽足延升，外形從盤狀變為球狀，葡萄糖消耗和乳酸產生增加，血小板膜糖蛋白GPllla的表達增加。當輸註存儲的血小板時這些改變會影響機體的復蘇、存活和凝血。一項心臟手術的回顧性研究證實，血漿的存儲時間是死亡的危險因素。大鼠急性肺損傷的外周血塗片和肺部組織化學檢查顯示血小板聚集，氯匹格雷能抑制蛋白激酶C信號通路和血小板P2Y1受體，從而減弱TRALI。
2.2生物活性脂質
血制品在儲存過程中產生的生物活性脂質通過激活血小板因子受體而激活中性粒細胞，導致發生中性粒細胞肺內聚集肺毛細血管損傷—肺水腫這一系列反應。在體內和體外實驗中，儲存的血液制品中生物活性脂質的蓄積是導致TRALI的原因。積聚在紅細胞和血小板中的極性脂是溶血磷脂酰膽堿類（lysophosphatidyleholines，LysoPCs），該脂質在結構上和血小板活性因子相似，是G2A受體的配體。在體外，G2A受體存在於中性粒細胞上可以被LysoPCs激活，從而顯示趨化性。非極性脂質有花生四烯酸、5-羥基二十碳四碳烯酸、12-羥基二十碳四碳烯酸、15-羥基二十碳四碳烯酸。LysoPCs主要由血小板產生，非極性脂質主要由紅細胞產生。LysoPCs和非極性脂質在TRALI中的作用仍有爭議。在研究LysoPCs作用的大鼠模型中，大鼠用LPS刺激，革蘭陰性內毒素作為第1次“打擊”；分離出肺並在體外灌註存儲瞭42 d的衰老人類紅細胞血漿作第2次“打擊”，血漿在輸註前預熱到56℃，防止激活人類補體和纖維蛋白原。在這個研究中，來自衰老紅細胞的血清導致瞭肺損傷，即使分離出LysoPCs也造成瞭明顯的肺損傷。同一研究小組證實瞭在體內由LysoPCs導致肺損傷的可能性。大鼠經LPS處理後輸註衰老紅細胞的上清液或LysoPCs導致瞭急性肺損傷。這個研究證實，LysoPCs在儲存血液中的積聚現象。
臨床研究中也有LysoPCs角色沖突的結論。在一群心臟手術患者中，TRALI患者輸註的LysoPCs.總量高於對照組。然而，當糾正每單位產品中LysoPCS濃度時，TRALI組和對照組之間沒有區別。此外，體外研究顯示，LysoPCs的積聚不是細胞來源的，而是血漿來源的，並且是儲存溫度依賴性的而不是儲存時間依賴性的瞄“。這些不同的結果可能由於不同的儲存過程造成。
2.3可溶性細胞表面分化抗原40配體（solubleCD40L，sCD40L）
CD40屬於腫瘤壞死因子受體傢族，表達在內皮細胞、上皮細胞、單核細胞和巨噬細胞上。CD40L的配體是血小板產生的促炎性因子，在存儲的血液中以sCD40L或者其他相關細胞的形式產生。SCD40L激活巨噬細胞使其產生和釋放促炎性介質。貯存的血小板中增加的sCD40L與輸血反應有關，增強多形核白細胞的呼吸爆發。隨著研究的深入，人們對sCD40L在TRALI中的作用有瞭一些新的認識。在一個“二次打擊”的TRALI模型中，大鼠經LPS處理後輸入儲存5 d的血小板導致肺損傷。在這個研究中，相比較於新鮮的血小板，儲存的血小板中sCD40L的濃度沒有升高。臨床研究產生沖突的結果。血小板相關性TRALI的62個患者與對照組住院患者（輸註血小板未導致TRALI）相比，血小板相關性TRALI比對照組血小板中sCD40L濃度高怛7。。盡管sCD40L在炎癥反應中是強有力的介質，但是大多數研究表明SCD40L在TRALI中隻扮演次要角色。
2.4其他
有研究表明，血小板中的CD62P含量隨著貯存時間的增加而增加。小鼠經過單克隆的主要組織相容性復合物一1抗體處理誘發TRALI。與對照組相比，模型組形成肺水腫，並伴隨支氣管肺泡灌洗液清除率下降，肺部和全身炎癥反應增加，肺中髓過氧化物酶增加，肺和全身的血凝增高。為瞭進一步確定CD62P在TRALI的作用，小鼠用抗CD62P抗體處理，結果發現，TRALI+抗CD62P抗體組與TRALI+同種抗體比較，肺水腫、肺泡間隙灌洗液清除率、肺和全身炎癥反應以及肺組織髓過氧化物酶活性和凝血系統的改變均較輕。研究發現存在於濃縮紅細胞、血小板中的線粒體DNA損傷相關模式分子也參與瞭TRALI的發生。
3.閾值學說
盡管“二次打擊”學說有眾多的臨床研究支持，但無法解釋沒有危急情況的患者也能發展為TRALI。閾值模型旨在融合“抗原抗體”學說和“二次打擊”學說口，該模型認為臨床閾值由供體和宿主因素綜合決定。例如，輸入低濃度的抗白細胞抗體的血液制品可以使危急疾病手術患者發展為TRAM（低閾值），而對一個有同源抗原的相對健康的人沒有明顯的影響（高閾值）。如果第2次打擊足夠強，達到瞭中性粒細胞活化的閾值，即使沒有第1次打擊也可以導致TRALI的發生。此外，血液制品中的抗體和生物反應物導致的TRALI可能不需要啟動事件去達到TRALI的臨界閾值。
4.結語
綜上所述，TRALI是一種嚴重的輸血並發癥。其發病原因與輸血直接相關，發病機制尚不完全清楚。國外的研究已經從過去幾年的抗體相關性TRALI轉移到衰老的血液制品引起的急性肺損傷，而國內的研究卻很少，這可能與國內醫療界對TRALI的認識和重視程度不夠有關。目前尚未研究出TRALI的標準模型，研究並制備標準、有效的TRALI動物模型對今後的研究至關重要。在臨床工作中，應該嚴格掌握輸血指征，加強監測，減少和盡早發現並治療TRALI。希望隨著對TRALI的進一步研究，能夠找到更好的預防和治療TRALI的措施。
來源：國際麻醉學與復蘇雜志2017年3月第38卷第3期
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